Introducción: Existe poca información sobre la historia natural de la hepatitis autoinmune en España y sobre su manejo en la vida real. Objetivo: Evaluar la evolución en la práctica clínica de los pacientes con HAI y analizar los factores pronósticos relacionados con la misma. Material y métodos: Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de HAI de nuestro centro entre enero 2000 y diciembre 2018. Resultados: Se analizaron 84 pacientes (77% mujeres; edad 51,9 años (DE:17), con una prevalencia de 22 casos/ 100.000 habitantes y una incidencia de 1.2 casos anuales /100.000 habitantes. Un 15% tenían cirrosis en el momento del diagnóstico. Con el tratamiento de inducción un 70,2% de los pacientes alcanzaron la remisión con una mediana de 190 días. Un 38% precisó tratamiento de segunda línea, en un 40% de los casos con micofenolato. En un 84% fue por efectos adversos, en un 9% por ineficacia y en un 7% por mejor perfil de seguridad. 24 pacientes (28%) presentaron remisión bioquímica retirándose el tratamiento tras un tiempo medio de tratamiento de 5,8 años (DE: 38 años), con una recidiva del 45,8%. Ningún paciente requirió trasplante y sólo uno falleció por hemorragia varicosa. No se encontraron factores que se asociaran al pronóstico de forma significativa. Conclusiones: En nuestro medio la prevalencia de hepatitis autoinmune fue de 22 por 100.000 habitantes, alcanzando la mayoría la remisión con tratamiento, si bien un tercio precisó una segunda línea principalmente por efectos secundarios a azatioprina. No se encontraron factores que se asociaran al pronóstico de forma significativa.

Palabras clave: Hepatitis autoinmune; factores pronósticos; historia natural.

Introduction: There is slight evidence about natural history of autoimmune hepatitis and its management in a real setting in Spain. Aim: To assess the evolution in clinical practice of patients with AIH and analyse the prognostic factors related to it. Material and methods: All patients with AIH diagnosed in our hospital from January 2000 to December 2018 were included. Results: 84 patients (77% women; age 51,9 years (SD:17) were included, with a prevalence of 22 cases /100.000 inhabitants and a incidence of 1.2 annual cases /100.000 inhabitants. At the time of diagnosis 15% of them had cirrhosis. After induction treatment 70,2% of them reached biochemical remission with a mean of 190 days. About 38% patients required second line treatment, being 40% of them with mycophenolate mofetil. The reason of treatment change was 84% due to side effects, 9% because of inefficacy and 7% owing to a better side-effects profile. Treatment was interrupted in 24 patients (28%) because of biochemical remission after a mean time of treatment of 5,8 years (SD 38 years) with a posterior relapse of 45,8%. No patient required hepatic transplantation and only one patient died because of a variceal bleeding. No significant prognostic factors related to AIH evolution were found. Conclusion: In our reference area the prevalence of AIH was 22 cases /100.000 inhabitants. Biochemical remission was reached in most of our patients. However one third of them required a change in treatment strategy, mainly due to side effects related to azathioprine. No significant prognostic factors related to AIH evolution were found.

Key words: autoimmune hepatitis; prognostic factors; natural history

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado, con un curso fluctuante, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y hepatitis de interfase. Un tercio de los pacientes con HAI presentan cirrosis en el momento del diagnóstico, por lo que es importante diagnosticarla y tratarla de forma precoz.[1] Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia que en Europa oscila entre 16-24 casos por 100.000 habitantes.[2-4] No obstante, su incidencia parece haber aumentado en los últimos años. Tal y como se muestra en un estudio danés más reciente, la incidencia de HAI se dobló a lo largo del período del estudio sin que esto parezca relacionado con una mayor precisión diagnóstica.[4] El diagnóstico de la HAI continúa siendo un reto dado que no existe ningún biomarcador ni ningún hallazgo histológico específico de la enfermedad. Además, su forma de presentación es muy heterogénea, siendo a menudo asintomática y, por otro lado, se ha descrito hasta en un 18% de los casos solapamiento con otras entidades autoinmunes hepáticas.[5,6] En 1999 Álvarez et al. propusieron unos criterios diagnósticos con una precisión diagnóstica del 89,8%, basado en una población de 983 pacientes.[7] Sin embargo, estos criterios incluían un gran número de variables, siendo difícil su aplicabilidad en la práctica clínica. Posteriormente Hennes et al elaboraron un índice simplificado en el que se incluían solo algunos de los parámetros anteriormente descritos como los anticuerpos antinucleares, la gammaglobulina, rasgos característicos en la biopsia hepática y la ausencia de hepatitis víricas con una precisión diagnóstica del 91%.[8]

El objetivo del tratamiento de la HAI es lograr la remisión bioquímica, histológica y evitar la progresión de la enfermedad hepática. Se considera remisión bioquímica cuando las transaminasas y las gammaglobulinas son normales.[1] El tratamiento de inducción de la HAI son los corticoides solos o en combinación con azatioprina.[9] Igualmente, en ausencia de cirrosis hepática la inducción de la remisión también se puede alcanzar con budesonida. Estos regímenes de inducción no han cambiado en muchos años. No obstante, hay una proporción significativa de pacientes (alrededor del 10 - 20%) con respuesta incompleta durante el tratamiento o con rebrotes durante el mismo, especialmente en los pacientes más jóvenes o con cirrosis en el momento del diagnóstico.[5]

Una vez alcanzada la remisión bioquímica, el tratamiento de mantenimiento de elección es la azatioprina en monoterapia o en combinación con dosis bajas de corticoides. Sin embargo, cuando hay intolerancia, efectos indeseables o respuesta incompleta, los tratamientos de segunda línea son muy debatidos debido a la falta de evidencia. Los fármacos más utilizados en segunda línea son el micofenolato, la ciclosporina, el tacrolimus o en algunos casos el infliximab.[9] En la HAI se ha descrito que la cirrosis es un factor predictivo de falta de respuesta al tratamiento.[10] Sin embargo, no se han descrito factores pronósticos que permitan identificar el subgrupo de pacientes con respuesta incompleta a la azatioprina. A pesar de las guías clínicas y recomendaciones actuales, todavía no hay una homogeneidad en el tratamiento. De hecho, Liberal et al realizó una encuesta entre 60 miembros expertos del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, mostrando una importante heterogeneidad de los tratamientos tanto en la inducción como en la remisión.[9]

Respecto a la situación actual de la HAI en el territorio español, se han publicado recientemente dos estudios. Una validación de los criterios diagnósticos en población pediátrica y un estudio en práctica clínica del comportamiento de esta enfermedad en mujeres gestantes y posparto.[11,12] En este último, se objetiva que un corto período de remisión antes del embarazo se relaciona con una mayor frecuencia de brotes y mayor necesidad de tratamiento combinado con azatioprina y corticoides. No obstante, no hay estudios recientes acerca de la incidencia, la prevalencia o el manejo habitual en práctica clínica real de los pacientes adultos con hepatitis autoinmune.

El objetivo de nuestro estudio es analizar la prevalencia, incidencia y la historia natural de los pacientes con hepatitis autoinmune en práctica clínica diagnosticados en nuestra área de referencia.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de nuestro centro (CEIC). Dado que el estudio fue retrospectivo y los hallazgos de la investigación no implicaron ninguna repercusión en la evolución ni en el tratamiento empleado en cada paciente, no fue necesaria la obtención del consentimiento informado. Los datos referentes a la identidad de los pacientes fueron confidenciales a todos los efectos, cumpliendo con la Ley Orgánica de 15/1999, de Protección de Datos de Carácter Personal.

Para las variables continuas se utilizó la media o mediana y la desviación estándar o rango intercuartílico. Para las variables cualitativas la frecuencia absoluta y relativa. Para el análisis bivariado entre la remisión bioquímica y el resto de las variables se usaron pruebas de homogeneidad de distribuciones discretas (Test Chi-Cuadrado, Exacto de Fisher o Razón de Verosimilitud) para las variables cualitativas y se aplicó un modelo lineal o no paramétrico que fuera adecuado en función del cumplimiento de los criterios de aplicación (t-test o test de Mann-Whitney). El análisis se ha realizado con el software SAS v9.4. El nivel de significación se ha fijado en 0.05.

La prevalencia de la HAI es muy variable en las diferentes áreas geográficas, el género de los pacientes y la forma de presentación clínica, que es a menudo asintomática. En este estudio se evidencia que la prevalencia de hepatitis autoinmune en nuestra área de referencia fue de 22 casos por 100.000 habitantes y la incidencia de 1.2 casos anuales por cada 100.000 habitantes durante un período de 18 años. La prevalencia de HAI descrita en la literatura oscila entre 4/ 100.000 habitantes en Singapur, 16-18/100.000 habitantes en Europa y hasta 42.9/100.000 habitantes en Alaska.[2,3,14,15] En la península ibérica hay algunos datos sobre hospitales de la Comunidad de Valencia que refieren en el año 2003 una prevalencia de HAI de 11.61 casos por cada 100.000 habitantes y una incidencia anual de 0.83 casos/100.000 habitantes con una tendencia significativa a su incremento.[16,17] Por lo que podemos observar, en nuestra área la prevalencia es superior, probablemente por el amplio y más actualizado período de estudio.

Nuestro estudio muestra cómo la mayoría de los pacientes diagnosticados de HAI responden al tratamiento de inducción combinado con azatioprina y corticoides o solo con corticoides logrando una respuesta bioquímica completa al tratamiento. Este resultado es comparable al obtenido en otro estudio realizado en nuestro país y similar al publicado en la literatura.[18,19]

Uno de los importantes resultados a destacar de nuestro estudio, es la baja tasa de pacientes con cirrosis hepática en la biopsia hepática respecto de estudios previos, donde se describe una prevalencia de cirrosis del 30% en ámbito internacional y del 31% en ámbito nacional.[16,20,21] Esto puede probablemente indicar un diagnóstico más precoz y por lo tanto con una enfermedad hepática menos evolucionada. Por otro lado, respecto a las complicaciones específicas de la cirrosis, la mayoría de ellos no tuvieron ninguna descompensación pues tenían muy buena función hepática. A destacar que un 85% de ellos tenían signos evidentes de hipertensión portal pues tenían varices esofágicas. Únicamente un paciente falleció a causa de una hemorragia varicosa y sólo 1 paciente presentó un carcinoma hepatocelular durante el seguimiento. Sin embargo, en la literatura se reporta una incidencia superior a la nuestra, que oscila entre 1-9%.[22]

Cabe destacar que un 38% de los pacientes requirió cambiar el tratamiento, siendo la principal causa los efectos indeseables secundarios a la azatioprina. Casi la mitad de los casos se decidió sustituir la azatioprina por micofenolato mofetil. Algunos de los pacientes iniciaron una segunda línea de tratamiento con 6-mercaptopurina a pesar de la relación estrecha que presentan estas dos moléculas, tal y como han demostrado previamente algunos autores.[23] Al ser la HAI una enfermedad de baja prevalencia, existen muy pocos ensayos en segunda línea de tratamiento por lo que la evidencia no es muy firme. No obstante, el micofenolato es el que presenta una mayor experiencia en estudios clínicos. En este sentido, recientemente un metaanálisis recopiló 12 estudios con un total de 397 pacientes tratados en segunda línea con micofenolato logrando una respuesta bioquímica global del 58% menor que la lograda en nuestra serie.[24]

Otro dato interesante, es que a pesar de que en la literatura sólo el 10-30% de los pacientes se mantienen en remisión completa sin tratamiento,[25] en nuestra serie más de la mitad de ellos consiguen estar en remisión mantenida sin medicación activa tras un tiempo medio sin tratamiento de 280 días. En la actualidad no se conocen los factores que favorecen la recidiva, y en nuestro estudio tampoco se identificaron factores concluyentes. Las guías recomiendan que el tratamiento sea interrumpido mínimo tras dos años de alcanzar la remisión bioquímica, aunque la tendencia es a prolongar aún más el tratamiento. Algunos autores sugieren que cuanto mayor sea el tiempo en remisión, menor es la posibilidad de recidiva al pararlo.[26,27] En nuestro estudio la media de tiempo tras el cual se interrumpió el tratamiento fue de seis años, lo que puede estar en relación con la relativa baja tasa de recidiva.

Respecto a las patologías inmunológicas más frecuentemente asociadas, un estudio similar al nuestro con mayor número de pacientes publicado por Teufel et al describe un porcentaje de tiroiditis del 10%, similar a los datos hallados en este trabajo.[28] Además, el porcentaje de pacientes con síndrome seco fue muy ligeramente inferior al nuestro, lo que permite pensar que los datos recogidos son representativos de la comorbilidad autoinmune.

Respecto a las patologías hepáticas asociadas, únicamente se diagnosticó la esteatosis no alcohólica en un 9% de los pacientes, mientras que en otros estudios en los que se ha valorado la presencia de esteatosis hepática en tejido hepático se ha hallado entre un 17-30%.[29,30] En la mayoría de las biopsias no se llegó a cuantificar la presencia de esteatosis de forma detallada por lo que su diagnóstico podría estar infraestimado.

Si bien es cierto que en la mayoría de los estudios se entiende el síndrome de solapamiento con la colangitis biliar primaria como una entidad aparte, en nuestro estudio decidimos excluir este subgrupo de pacientes. Esto no nos permitió analizar si este subgrupo de pacientes presentó una historia natural distinta a los que tenían una HAI aislada.

En cuanto a los sesgos del estudio, la mayoría son debidos a su carácter retrospectivo y la fuente de los datos. Por un lado, se puede haber infraestimado el porcentaje de pacientes con enfermedades autoinmunes descritas, pues no en todos los pacientes se realizó un despistaje exhaustivo de las mismas. Asimismo, a pesar de que sí se detallaron los efectos adversos ocurridos tras el inicio de tratamiento, no se estandarizó la gravedad de estos, por lo que los datos pueden ser imprecisos. Otro de los sesgos de nuestro estudio, es el hecho de que no se presentan los datos de los pacientes con HAI que debutan en forma de insuficiencia hepática aguda grave, ya que estos son inmediatamente trasladados a un centro con capacidad de trasplante hepático por lo que no disponemos del posible número de pacientes con insuficiencia hepática aguda grave.

Hubiera sido interesante aportar en el estudio los valores de elastografía de transición obtenidos en los pacientes dado que son pacientes diagnosticados a partir de 2010 cuando todavía no disponíamos de este equipamiento. Sin embargo, estudios previos muestran que en los primeros meses de tratamiento, no hay correlación entre los valores de elastografía y el grado de fibrosis probablemente por el alto porcentaje de pacientes que debuta con citólisis aguda que hace poco fiable el resultado de la elastografía de transición.[21]

En resumen, la prevalencia de HAI en nuestra población es de 22 casos por cada 100.000 habitantes con una incidencia anual de 1.2 casos por cada 100.000 habitantes. La mayoría de los pacientes presentaron una adecuada respuesta al tratamiento de primera línea, si bien más de un tercio precisó de una segunda línea, básicamente por intolerancia a la medicación. El fármaco de segunda línea más empleado fue el micofenolato. No se pudieron identificar factores predictores de mortalidad a largo plazo, pues únicamente hubo un evento mortal aislado.