<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE article PUBLIC "-//NLM//DTD JATS (Z39.96) Journal Archiving DTD v1.0 20120330//EN" "JATS-journalarchiving.dtd">
<article xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0">
  <front>
    <article-meta>
      <title-group>
        <article-title>SARS-CoV-2 Como Factor de Riesgo Vascular</article-title>
        <subtitle>Editorial</subtitle>
      </title-group>
      <contrib-group content-type="author">
        <contrib id="person-b9c9e547960e390ab87af73420e40b9f" contrib-type="person" equal-contrib="yes" corresp="no" deceased="no">
          <name>
            <surname>Murillo-Bonilla</surname>
            <given-names>Luis Manuel</given-names>
          </name>
          <email>luismurillo@ipao.com.mx</email>
          <xref ref-type="aff" rid="organisation-727c8d396d5648af6b4815f6bf54283f" />
          <xref ref-type="aff" rid="organisation-773a2c0f558cbdcb407a8c55d5e9c7d1" />
        </contrib>
      </contrib-group>
      <aff id="organisation-727c8d396d5648af6b4815f6bf54283f">
        <institution content-type="orgname">Instituto Panvascular de Occidente, S.C.</institution>
        <institution content-type="orgdiv1">Grupo Editorial IPAO</institution>
        <institution content-type="orgdiv2">Revista de Medicina Clínica</institution>
      </aff>
      <aff id="organisation-773a2c0f558cbdcb407a8c55d5e9c7d1">
        <institution content-type="orgname">Instituto Panvascular de Occidente, S.C.</institution>
        <institution content-type="orgdiv1">Departamento de Investigación Clínica</institution>
      </aff>
      <volume>3</volume>
      <issue>2</issue>
      <issue-title>Rev Med Clin 2019;3(2):67-69</issue-title>
      <fpage>67</fpage>
      <lpage>69</lpage>
      <page-range>67-69</page-range>
      <permissions id="permission">
        <license>
          <ali:license_ref>http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/</ali:license_ref>
        </license>
      </permissions>
      <abstract>
        <p id="_paragraph-1">La sección editorial del volumen 4 número 2 de Revista de Medicina Clínica está dirigida a crear conciencia sobre la importancia de la salud vascular en esta época dominada por la pandemia del virus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19.</p>
      </abstract>
      <kwd-group xml:lang="es">
        <kwd content-type="">SARS-CoV-2</kwd>
        <kwd content-type="">COVID-19</kwd>
        <kwd content-type="">Enfermedades Vasculares</kwd>
      </kwd-group>
    </article-meta>
  </front>
  <body id="body">
    <sec id="heading-17610f1d4ba1373c6420647e2f3e3c0a">
      <title>Introducción</title>
      <p id="paragraph-42d0662c27c49a7250eb54acbd8c3641">Nos ha tocado vivir una época compleja llena de cambios culturales y económicos, pero sin duda, los cambios en salud hn sido aún más impactantes para el desarrollo y la calidad de vida del ser humano, esto último, puesto en evidencia por la pandemia de la enfermedad llamada COVID-19, producida por el coronavirus SARS-CoV-2, pandemia que iniciando en diciembre de 2019, nos tiene ahora en el pico máximo de contagio buscando como detenerla, sin lograr encontrar aún la solución. Estos grandes retos en la salud pública expresan imparativos un nuevo paradigma a resolver, que sin duda, cambiará nuestra forma de ver la vida.</p>
      <p id="paragraph-b67eae8aede35c2525e8c913f1a891d0">Al día de hoy, viernes 29 de mayo de 2020, se han detectado más de 5 millones 704 mil casos confirmados, con más de 357 mil muertes a nivel mundial. En México, en la misma fecha, los casos confirmados son 84 mil 627, y se han producido 9 mil 415 defunciones, haciendo de ésta, una de las peores pandemias que ha vivido la humanidad.<xref id="xref-af7cbff6a534a8f8c8adabcd55503408" ref-type="bibr" rid="webpage-ref-1c5fe07bca566fe9dead3e3b3283de00">[1]</xref></p>
      <p id="paragraph-8b0b52c9e43a81e1d223a37855d7521e">Conforme avanzan los grandes descubrimientos en salud, se fortalecen los sistemas de salud a nivel mundial por un mayor crecimiento económico, y se consolidan las líneas de investigación y protocolos de salud pública, la esperanza de vida del ser humano ha crecido a niveles por arriba de los 82 años en algunos países con economías consolidadas, y solo pocos eventos a nivel mundial han desplomado esta esperanza de vida como las guerras mundiales y algunas pandemias (<xref id="xref-35ea35bdff14fb27703426c463f6dda4" ref-type="fig" rid="figure-panel-773f3e9474147ece34df31a8037daa57">Figure 1</xref>). Si esta pandemia producida por SARS-CoV-2 ocasionará una disminución en la esperanza de vida a nivel mundial aun no lo sabemos, pero los números actuales y la duración de la misma, aunado a una terrible depresión económica, hacen penar que así sucederá.</p>
      <fig id="figure-panel-773f3e9474147ece34df31a8037daa57">
        <label>Figura 1</label>
        <caption>
          <title>Esperanza de vida del ser humano.</title>
          <p id="paragraph-aed24d9c5c0670ee4bcebdfb1d736f3b">Modificación en la esperanza de vida a través de los años. Tomado de Wu YT, et al.<xref id="xref-b543c130eef79802c5cfb8d5404d04fb" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-f43cd5ab64570efef2a778141ef50ddb">[2]</xref></p>
        </caption>
        <graphic id="graphic-02fec6c9ab27a0c6dafb26a647624ae0" mimetype="image" mime-subtype="png" xlink:href="figura1_2.png" />
      </fig>
      <sec id="heading-0aaeb3dd2dde58c2e5b04be128b6d869">
        <title>¿Qué es SARS-CoV-2?</title>
        <p id="paragraph-82a57fd0828f60aafba4d8479350bcc8">SARS-CoV-2 es un virus que pertenece al grupo de los coronavirus. Estos son virus del orden de los Nidoviridae, familia Coronaviridae. Son virus pequeños de 26 a 32 Kbs, formados por ARN de cadena sencilla, y que estructuralmente están formados por 4 proteínas llamadas S (superficie), N (nuclear), M (membrana) y E (envoltura). Los Coronavirus poseén una gran capacidad de mutación y recombinación, y son capaces de producir infecciones respiratorias y gastrointestinales comúnes. A diferencia del resto de la familia de los coronavirus, SARS-CoV-2 ha sido relacionada además de infecciones respiratorias y gastrointestinales, con enfermedades cardio y cerebrovasculares.<xref id="xref-7a81f7a9c00bdc35ff668bc195ee4797" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-d8a98d44eff0f67d76556ed74f0d9be9 journal-article-ref-6f098dfa7003f11d7a42898ead7217bb">[3,4]</xref></p>
        <p id="paragraph-14dd1dcb147e5aa1fc0dc8a3240e3156">Los Coronavirus están divididos en 4 grupos (<inline-formula id="inline-formula-3b20c192a3686cb862aa5562e49f693f" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\alpha, \beta, \delta, \theta]]></tex-math></inline-formula>), siendo los grupos <inline-formula id="inline-formula-cf2aa23464adf5d1ed8de54e5e68bc1d" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\alpha]]></tex-math></inline-formula> y <inline-formula id="inline-formula-8894646706e90714aa4cf2561e157421" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\beta]]></tex-math></inline-formula> los responsables del 15\% al 30\% de los resfriados comunes. Dentro de los grupos <inline-formula id="inline-formula-21e3571b3a4c464e79e66625c684fb78" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\alpha]]></tex-math></inline-formula> y <inline-formula id="inline-formula-9809f2b33bdd6b1003cffa67463128ed" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\beta]]></tex-math></inline-formula> que producen infecciones en el ser humano, son los grupos beta los que han producido las enfermedades asociadas a síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SARS de sus siglas en inglés) como las producidas por el virus SARS-CoV, MERS-CoV y ahora el SARS-CoV-2.<xref id="xref-cfcb8426e5e46e2585b6b2a5d3ae9835" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-6f098dfa7003f11d7a42898ead7217bb">[4]</xref></p>
        <p id="paragraph-7bed1eb4c954332bc9066e64c15c3058">Los coronavirus son virus transmitidos de animales salvajes al ser humano, animales como murciélagos o aves, que a su vez transmiten el virus a animales domésticos o de granjas, que al ser ingeridos o estar en contacto con el ser humano, transmiten la enfermedad. En el caso de los virus SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2, los animales portadores han sido identificados como camellos, murciélagos y algunos roedores.</p>
        <p id="paragraph-d3b19e7b02934bad9295a98d3baeed6a">La infectividad de los coronavirus se explica por la afinidad de la proteína S (superficie) también llamada Spike a diferentes proteínas del ser humano. En especial las formas graves que producen dificultad respiratoria, han sido asociadas a la unión de la proteína S con receptores de proteínas involucradas en la fisiopatología de la diabetes mellitus (MERS-CoV con el receptor de la DPP4 (Dipeptidil Peptidasa 4), y en la fisiopatología de la hipertensión arterial (SARS-CoV y SARS-CoV-2 con el receptor ACE2 (Enzima Convertidora de Angiotensina 2)). De ahí que las infecciones por estos virus (SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2) pudieran estar relacionadas con la alta frecuencia de eventos vasculares en pacientes con estas enfermedades.</p>
        <p id="paragraph-2e56fae1fbf69a549713a368bc10a44b">El virus SARS-CoV fue responsalble de la epidemia de síndrome de dificultad respiratoira producida en noviembre de 2002 e iniciada en Guangdong, China. Esta epidemia fue atribuida a los murciélagos de venta en los mercados, y produjo más de 8 mil infectados a nivel mundial. El virus MERS-CoV que produjo la enfermedad de dificultad respiratoria del medio oriente en junio de 2012, inició en Arabia Saudita, y fue atribuida al contagio por medio de dromedarios, esta epidemia produjo mas de 2 mil 400 contagios. La última gran pandemia producida por coronavirus es la actual, esta última enfermedad recibió el nombre de COVID-19 (Coronavirus Disease 19, de sus siglas en inglés), y a diferente de las otras 2 epidemias, esta se ha convertido en pandemia al ser responsable de más de 5 millones de contagios a nivel mundial. La infección por COVID-19 inició en diciembre de 2019 en la ciduad de Wuhan, China y ha sido atribuida al contagio de especies animales en los mercados de esa ciudad.<xref id="xref-a56c8571a9835311e098fb4f7418b104" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-6f098dfa7003f11d7a42898ead7217bb">[4]</xref></p>
      </sec>
      <sec id="heading-dabbbd834d7aaecd7ac0347cfdd83277">
        <title>¿Qué es la Enfermedad COVID-19?</title>
        <p id="heading-d2c8adf93d1d0b6cc3940380ee0b707b">La enfermedad por Coronavirus 19 (COVID-19, de sus siglas en inglés), es una enfermedad respiratoria severa caracterizada por la triada de tos, fiebre y disnea, que tiene una gran capacidad de estar asociada con un síndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS) severo y complicaciones cardio y cerebrovasculares. COVID-19 afecta todas las edades con una media alrededor de los 48 años, y afectando discretamente más hombres (58%) que mujeres.</p>
        <p id="paragraph-b0f036eb3e777559d35ea806ddce0433">El periodo promedio de incubación es de 4 días (1 a 14 días), y se demuestra daño pulmonar por tomografía computada en el 56.4% de los casos. Los datos de mal pronóstico se han identificado en pacientes que presentan comorbilidades vasculares como hipertensión arterial (14.9%), diabetes mellitus (7.4%) y antecedente de enfermedad cardiovascular (2.5%), y en aquellos pacientes que llegan al hospital con linfopenia, trombocitopenia y/o leocupenia.<xref id="xref-7f93bcd6831764f76f4a3fbc401f42ea" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-6f098dfa7003f11d7a42898ead7217bb">[4]</xref></p>
        <p id="paragraph-cf9455aca60f2ed44ecc86a880373f67">COVID-19 produce una enfermedad grave en el 15% de los casos, requiriendo ingreso a Unidades de Terapias Intensivas en el 5% e intubación en el 2.3%. Las complicaciones son principalmente pulmonares, pero se han descrito complicaciones asociadas al SRIS y a complicaciones vasculares.</p>
        <p id="paragraph-0b9afefd610b3cb93086017e65f6b297">La mortalidad varía de acuerdo al grupo de edad, siendo máxima en personas mayores de 84 años (10-27%). La mortalidad entre los 65 a 84 años es del 3 al 11%; entre los 55 a 64 años del 1 al 3%; entre los 20 a 54 años menor al 1%, y prácticamente nula en menores de 20 años, pero si reportada.</p>
        <p id="paragraph-cd72e4b7a1c852cad557ff7bc66563c3">COVID-19 tiene 3 fases conocidas (<xref id="xref-7482d2e7ec4d1b3819fafb059377aa2d" ref-type="fig" rid="figure-panel-79ee5469ea3d514d80bbc482f6a69399">Figure 2</xref>), la primera llamada de infección temprana se caracteriza por la respuesa del organismo a la infección viral; la segunda llamada fase pulmonar es caracterizada por el daño pulmonar severo; y la tercera o fase de estado hiperinflamatorio se caracteriza por la presencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica el cual se asocia con falla orgánica múltiple.<xref id="xref-82741b661a768a9832e86afc9d1f2cc8" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-261706a8e03309b73bdf4c405a9138c2">[5]</xref></p>
        <fig id="figure-panel-79ee5469ea3d514d80bbc482f6a69399">
          <label>Figura 2</label>
          <caption>
            <title>Fases de la Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19)</title>
            <p id="paragraph-ff9cc3de67931a2753aa15569eddf708">Tomado de Akhmerov A, et al.<xref id="xref-cfef429be6b31a48489327f058551a93" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-261706a8e03309b73bdf4c405a9138c2">[5]</xref></p>
          </caption>
          <graphic id="graphic-94163aba98be3372afdbd154dc360f6c" mimetype="image" mime-subtype="png" xlink:href="figura2.png" />
        </fig>
      </sec>
      <sec id="heading-582bb03ec6bc511ba50b0f39f052c1d9">
        <title>Asociación entre COVID-19 y Enfermedades Vasculares</title>
        <p id="heading-7dc3113d64e0b04ea179e15fb7952195">La asociación entre COVID-19 y eventos vasculares se hizo patente desde el inicio de la pandemia en China, cuando estos grupos reportaron la presencia de enfermedades cardiovasculares en el 4.2\% de los casos hospitalizados, y el antecedente de hipertensión arterial en el 13\% de los casos. También desde el inicio de los estudios se encontró una asociación directa entre la mortaliad y el antecedente de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y obesidad.<xref id="xref-2628dcfcb3a860ef8717a25023709e62" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-f1c60323970603d6568069bdb44c0fa3">[6]</xref></p>
        <p id="paragraph-f5623753b1de28701b45b9acecf3c0d1">La unión de SARS-CoV-2 a las células se da por la unión de la proteína S al receptor de la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA2), enzima de amplia distribución en corazón, pulmón, intestino, endotelio, riñón y cerebro. Es una enzima ampliamente conocida en el daño endotelial asociado a hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca y ateroesclerosis, motivo por el cual se ha asociado COVID-19 a estas enfermedades cardio y cerebrovasculares, entre otras patologías vasculares como tromboembolia pulmonar y trombosis venosa profunda.<xref id="xref-f5297810d0519bb6191ff0c6da1ff0e6" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-22dfbdf7ab468393e8098736335a2a17">[7]</xref></p>
        <p id="paragraph-1ee899ff593aeed54d282b15513754c0">La unión de la proteína S por SARS-CoV-2 a las células por medio del receptor para ECA2, es el paso inicial que dispara la respuesta inflamatoria sistémica, el daño orgánico directo (endotelio y corazón, cerebro entre otros), o la producción de hipoxemia por el daño pulmonar primario. Estos 3 mecanismos están directamente involucrados en el daño arterial y venoso del paciente. Esto ocurre debido a que la ECA2 es un regulador negativo del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), limitando de forma natural el daño endoteliar producido por una sobrerreculación del SRAA.</p>
        <p id="paragraph-a2ab829a1d4e29430e1a573c7c913450">El bloqueo del receptor ECA2 por el virus SARS-CoV-2 produce que la angiotensina II no se pueda degradar a angiotensina, y que tenga mayor afinidad por su receptor celular de angiotensina, favoreciendo que se desarrolle un estado proinflamatorio en la célula, mediado por interleucinas y factor de necrosis tumoral <inline-formula id="inline-formula-f5f0661f490c4beeea9ca9d447ff65d7" content-type="math/tex"><tex-math><![CDATA[\alpha]]></tex-math></inline-formula>.</p>
        <p id="paragraph-53ae6d1a16bbf6b62f19303f7b6e6733">Otros daños producidos por la sobreexpresión de la angiotensina II por el bloqueo del receptor de la ECA2 es una disminución en la sensiblidad de los tejidos a la insulina, produciendo resistencia a la insulina; inflamación mediada por radicales libres; remodelación vascular y disfunción endotelial; activación de la microglia y neuroinflamación; mieloidosis en el hueso; y a nivel cardiaco, inflamación miocárdica e hipertrofia.</p>
        <p id="paragraph-43fcd4c4e689f4faee4aedae7dcb654f">Entonces, la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) no solo es un proceso inflamatorio a nivel pulmonar que produce un síndrome de dificultad respiratorio del adulto, además, es una enfermedad que está asociada a una respuesta inflamatoria sistémica severa y agresiva, cuyo órgano de choque principal es el endotelio, corazón y cerebro, haciendo que esta enfermedad pandémica se comporte más como un síndrome de disfunción endotelial inflamatorio ó vasculitis sistémica, con una muy alta mortalidad, capaz de afectar a ambos sexos, y personas de cualquier edad, produciendo mayor mortalidad en paciente con daño endotelial previo, como pacientes con obesidad, hipertensión y diabetes mellitus.</p>
        <p id="paragraph-9d6a2288d3c98f9901b62d379f3f5067">Esto queda de manifiesto debido a que un porcentaje alto de los pacientes con COVID-19 que requieren de hospitalización, pueden desarrollar inestabilidad hemodinámica, síndrome coronario agudo, evento vascular cerebral, tromboemoblia pulmonar o trombosis venosa profunda, en un porcentaje mayor que otros síndromes de dificultad respiratoria producido por otros virus.</p>
        <p id="paragraph-84297a68b7f0beead63993477dcae6a0">Ademas de los factores de riesgo de tipo vascular que influyen en la gravedad del cuadro clínico de COVID-19, se ha postulado que la carga viral también es un factor de riesgo de mal pronóstico. Pacientes con cargas virales al día 5 o 6 de la enfermedad de 10<sup id="superscript-2e588b65846d28e3257e94e54131d681">4</sup> - 10<sup id="superscript-214f4d8e55bc2515d454af89676c9def">7</sup> copias por ml, son los pacientes con peor pronóstico.<xref id="xref-d789ff02e415d982a1752d94ca6b8bae" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-9b44c5b5d6cd95facc06586f302b9d2e">[8]</xref> Otros factores asociados con mal pronóstico son: edad (65-74 HR 3.4; mas de 74 años HR 7.9), presencia de insuficiencia cardiaca (HR 4.3) y antecedente de enfermedad cardio o cerebrovascular (HR 3.1).<xref id="xref-b70ad500ef2e96c14d755bd679ac1a9c" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-4174a1175ae68843a99143921ecbdd6c">[9]</xref></p>
        <p id="paragraph-708e18bab31ac5a85d9058a95b6211fd">Sin duda, aún nos queda mucho que aprender sobre esta enfermedad, y lo único que nos toca hacer ahora es quedarnos en casa para bajar la curva de contagio y no desbordar los sistemas de salud, pero también es muy importante que recueden que las enfermedades graves se deben de atender en hospital, porque de lo contrario, aunado a la gran mortalidad de COVID-19, la mortalidad estará incrementada por la falta de tratamiento de enfermedades graves como cardiopatía isquémica y Enfermedad Vascular Cerebral.</p>
        <p id="paragraph-8d92938e8946faddb0c10d98316d6bd8">En los 5 meses desde el inicio de la pandemia, se han publicado miles de artículos de gran contenido científico y útil para el tratamiento pacientes con COVID-19. Hace unas semanas se publicó una escala pronóstica que predice la mortalidad de pacientes COVID-19 a 14 días, 21 días y 28 días, y que considero útil por su facilidad de uso (<xref id="xref-749480fa64461394f69940a471ac026c" ref-type="fig" rid="figure-panel-1aeab69cc473590d6c5fc86d6f881f70">Figure 3</xref>).</p>
        <fig id="figure-panel-1aeab69cc473590d6c5fc86d6f881f70">
          <label>Figura 3</label>
          <caption>
            <title>Escala pronóstica para mortalidad por COVID-19 a 28 días.</title>
            <p id="paragraph-3a554a747b8c53a2c1fa4d3838d3854c">Tomada de Chen R, et al.<xref id="xref-17fc352965bd1df3d14cbf6a6813849d" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-4174a1175ae68843a99143921ecbdd6c">[9]</xref></p>
          </caption>
          <graphic id="graphic-7cd3008986c69e0a7f341f5fdbd4e04e" mimetype="image" mime-subtype="png" xlink:href="figura3.png" />
        </fig>
        <p id="paragraph-4b239cba5c2ae0c5b3ba8db2b5db1153">Esta escala utliza la edad, insuficiencia cardiaca, antecedente de enfermedad cardio y cerebrovacular, disnea, elevación en de la procalcitonina y AST como marcadores de mal pronstico. De acuerdo al total de puntos, se estima la mortalidad temprana de COVID-19.<xref id="xref-9ee881a7169b7e7af608be4a68c1e5fa" ref-type="bibr" rid="journal-article-ref-4174a1175ae68843a99143921ecbdd6c">[9]</xref></p>
        <p id="paragraph-d93b1c6e08ef99ec64d742db44c2b000">En el caso de la neurología vascular, recordarles que el infarto cerebral (ataque cerebral o ictus) no se debe de quedar en casa, y ante la sospecha de esta terrible enfermedad, es necesario acudir a los hospitales para ser atendidos en tiempo y forma. Si tu tienes de forma aguda o súbita alguno de los síntomas CAMALEON (CAra colgada, MAno caida o LEnguaje alterado) ponte ON y marca 911 para recibir ayuda.</p>
      </sec>
    </sec>
  </body>
  <back>
    <ref-list>
      <ref id="webpage-ref-1c5fe07bca566fe9dead3e3b3283de00">
        <element-citation publication-type="webpage">
          <uri>https://www.who.int</uri>
          <date-in-citation iso-8601-date="29 de mayo de 2020">29 de mayo de 2020</date-in-citation>
          <person-group person-group-type="author">
            <collab>
              <named-content content-type="name">WHO</named-content>
            </collab>
          </person-group>
          <source>https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus- 2019</source>
          <article-title>Coronavirus Disease (COVID-19) pandemic</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-f43cd5ab64570efef2a778141ef50ddb">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>12</day>
          <issue>6</issue>
          <month>05</month>
          <page-range>327-339</page-range>
          <volume>13</volume>
          <year>2017</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1038/nrneurol.2017.63</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Wu</surname>
              <given-names>Yu-Tzu</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Beiser</surname>
              <given-names>Alexa S.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Breteler</surname>
              <given-names>Monique M. B.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Fratiglioni</surname>
              <given-names>Laura</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Helmer</surname>
              <given-names>Catherine</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Hendrie</surname>
              <given-names>Hugh C.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Honda</surname>
              <given-names>Hiroyuki</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Ikram</surname>
              <given-names>M. Arfan</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Langa</surname>
              <given-names>Kenneth M.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Lobo</surname>
              <given-names>Antonio</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Matthews</surname>
              <given-names>Fiona E.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Ohara</surname>
              <given-names>Tomoyuki</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Pérès</surname>
              <given-names>Karine</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Qiu</surname>
              <given-names>Chengxuan</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Seshadri</surname>
              <given-names>Sudha</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Sjölund</surname>
              <given-names>Britt-Marie</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Skoog</surname>
              <given-names>Ingmar</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Brayne</surname>
              <given-names>Carol</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Nature Reviews Neurology</source>
          <article-title>The changing prevalence and incidence of dementia over time — current evidence</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-d8a98d44eff0f67d76556ed74f0d9be9">
        <element-citation publication-type="journal">
          <month>07</month>
          <page-range>91-98</page-range>
          <volume>24</volume>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.jare.2020.03.005</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Shereen</surname>
              <given-names>Muhammad Adnan</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Khan</surname>
              <given-names>Suliman</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Kazmi</surname>
              <given-names>Abeer</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Bashir</surname>
              <given-names>Nadia</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Siddique</surname>
              <given-names>Rabeea</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Journal of Advanced Research</source>
          <article-title>COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-6f098dfa7003f11d7a42898ead7217bb">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>27</day>
          <month>03</month>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1001/jamacardio.2020.1286</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Madjid</surname>
              <given-names>Mohammad</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Safavi-Naeini</surname>
              <given-names>Payam</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Solomon</surname>
              <given-names>Scott D.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Vardeny</surname>
              <given-names>Orly</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>JAMA Cardiology</source>
          <article-title>Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-261706a8e03309b73bdf4c405a9138c2">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>08</day>
          <issue>10</issue>
          <month>05</month>
          <page-range>1443-1455</page-range>
          <volume>126</volume>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1161/circresaha.120.317055</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Akhmerov</surname>
              <given-names>Akbarshakh</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Marbán</surname>
              <given-names>Eduardo</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Circulation Research</source>
          <article-title>COVID-19 and the Heart</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-f1c60323970603d6568069bdb44c0fa3">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>19</day>
          <issue>20</issue>
          <month>05</month>
          <page-range>1648-1655</page-range>
          <volume>141</volume>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1161/circulationaha.120.046941</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Clerkin</surname>
              <given-names>Kevin J.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Fried</surname>
              <given-names>Justin A.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Raikhelkar</surname>
              <given-names>Jayant</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Sayer</surname>
              <given-names>Gabriel</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Griffin</surname>
              <given-names>Jan M.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Masoumi</surname>
              <given-names>Amirali</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Jain</surname>
              <given-names>Sneha S.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Burkhoff</surname>
              <given-names>Daniel</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Kumaraiah</surname>
              <given-names>Deepa</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Rabbani</surname>
              <given-names>LeRoy</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Schwartz</surname>
              <given-names>Allan</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Uriel</surname>
              <given-names>Nir</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Circulation</source>
          <article-title>COVID-19 and Cardiovascular Disease</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-22dfbdf7ab468393e8098736335a2a17">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>08</day>
          <issue>10</issue>
          <month>05</month>
          <page-range>1456-1474</page-range>
          <volume>126</volume>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1161/circresaha.120.317015</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Gheblawi</surname>
              <given-names>Mahmoud</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Wang</surname>
              <given-names>Kaiming</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Viveiros</surname>
              <given-names>Anissa</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Nguyen</surname>
              <given-names>Quynh</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhong</surname>
              <given-names>Jiu-Chang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Turner</surname>
              <given-names>Anthony J.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Raizada</surname>
              <given-names>Mohan K.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Grant</surname>
              <given-names>Maria B.</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Oudit</surname>
              <given-names>Gavin Y.</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Circulation Research</source>
          <article-title>Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-9b44c5b5d6cd95facc06586f302b9d2e">
        <element-citation publication-type="journal">
          <day>01</day>
          <issue>3</issue>
          <month>07</month>
          <page-range>1065-1075</page-range>
          <volume>100</volume>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1152/physrev.00013.2020</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Ji</surname>
              <given-names>Hong-Long</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhao</surname>
              <given-names>Runzhen</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Matalon</surname>
              <given-names>Sadis</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Matthay</surname>
              <given-names>Michael A.</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Physiological Reviews</source>
          <article-title>Elevated Plasmin(ogen) as a Common Risk Factor for COVID-19 Susceptibility</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
      <ref id="journal-article-ref-4174a1175ae68843a99143921ecbdd6c">
        <element-citation publication-type="journal">
          <month>04</month>
          <year>2020</year>
          <pub-id pub-id-type="doi">10.1016/j.chest.2020.04.010</pub-id>
          <person-group person-group-type="author">
            <name>
              <surname>Chen</surname>
              <given-names>Ruchong</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liang</surname>
              <given-names>Wenhua</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Jiang</surname>
              <given-names>Mei</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Guan</surname>
              <given-names>Weijie</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhan</surname>
              <given-names>Chen</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Wang</surname>
              <given-names>Tao</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Tang</surname>
              <given-names>Chunli</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Sang</surname>
              <given-names>Ling</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liu</surname>
              <given-names>Jiaxing</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Ni</surname>
              <given-names>Zhengyi</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Hu</surname>
              <given-names>Yu</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liu</surname>
              <given-names>Lei</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Shan</surname>
              <given-names>Hong</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Lei</surname>
              <given-names>Chunliang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Peng</surname>
              <given-names>Yixiang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Wei</surname>
              <given-names>Li</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liu</surname>
              <given-names>Yong</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Hu</surname>
              <given-names>Yahua</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Peng</surname>
              <given-names>Peng</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Wang</surname>
              <given-names>Jianming</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liu</surname>
              <given-names>Jiyang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Chen</surname>
              <given-names>Zhong</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Li</surname>
              <given-names>Gang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zheng</surname>
              <given-names>Zhijian</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Qiu</surname>
              <given-names>Shaoqin</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Luo</surname>
              <given-names>Jie</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Ye</surname>
              <given-names>Changjiang</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhu</surname>
              <given-names>Shaoyong</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Liu</surname>
              <given-names>Xiaoqing</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Cheng</surname>
              <given-names>Linling</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Ye</surname>
              <given-names>Feng</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zheng</surname>
              <given-names>Jinping</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhang</surname>
              <given-names>Nuofu</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Li</surname>
              <given-names>Yimin</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>He</surname>
              <given-names>Jianxing</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Li</surname>
              <given-names>Shiyue</given-names>
            </name>
            <name>
              <surname>Zhong</surname>
              <given-names>Nanshan</given-names>
            </name>
          </person-group>
          <source>Chest</source>
          <article-title>Risk Factors of Fatal Outcome in Hospitalized Subjects With Coronavirus Disease 2019 From a Nationwide Analysis in China</article-title>
        </element-citation>
      </ref>
    </ref-list>
  </back>
</article>